晚期肾癌如何实现长期生存获益

2006 年以后，随着以索拉非尼、舒尼替尼为代表的第一代抗血管生成靶向药物的上市，晚期肾癌的疾病控制率得到有效控制，但如何实现晚期肾癌患者长期生存获益依旧困扰着当今医学界。今天本文就“晚期肾癌进入长期生存时代”，“晚期肾癌初始治疗方案的选择”，“晚期肾癌序贯治疗方案的选择”，以上三个部分展开讲述，期望能给大家解答疑惑和带来新思路。

晚期肾癌进入长期生存的时代

肾癌作为泌尿外科最常见的三大肿瘤之一，有着自身的特点，比如对放化疗不敏感，预后不良等。上个世纪八十年代，人们对于晚期肾癌几乎毫无办法，其5年生存率＜10%，随后应用细胞因子治疗，但肾癌的缓解率仍然不高，大多数患者不能获得理想疗效，其总生存时间在半年到一年以内。

细胞因子时代，晚期肾癌的客观缓解率和总生存时间

而后随着肾癌的不断研究，科学家发现VEGF（血管内皮生长因子）的过度表达在肿瘤的发生发展中有着重要作用，因此发明了针对血管内皮生长因子的靶向治疗药物，分别为索拉非尼和舒尼替尼。2005年和2006年这两种药物先后被FDA批准上市，肾癌进入靶向治疗时代。

药物发展史

接下来靶向治疗继续不断发展，临床经验逐渐丰富，全程管理概念兴起，晚期肾癌的OS不断延长，总生存接近3年。然而肾癌的生物学行为复杂多变，靶向药物作用在不同患者效果不一，为了预测靶向药物治疗的疗效，建立了Heng氏模型，模型把患者划分为低、中、高危三类。靶向治疗药物对于低危患者更敏感，低中危患者在真实世界超过了70%，患者总生存超过3年，而高危患者靶向治疗的总生存只有7.8个月，这也就提示晚期肾癌患者的分层对于治疗尤为重要。

Heng模型，及不同分层人群的中位OS

同时全程管理·概念兴起，进一步提升患者靶向治疗的生存获益，比如一线舒尼替尼治疗失败后换用其他药物，后线重新使用舒尼替尼，患者OS超过4年。

后线重新使用舒尼替尼的中位OS

晚期肾癌初始治疗方案

面对靶向药物的多种多样，对于医生而言，初始治疗的药物选择成为了关键。当前各大指南推荐以TKI类靶向药物为主，临床常在索拉非尼，培唑帕尼，舒尼替尼三种药物中选择，经过研究对比，舒尼替尼的PFS达11个月，OS达26.4个月，初始治疗疗效最优。但TKI类药物治疗不得不面对的问题就是耐药，那二线治疗换用不同的TKI类药物的治疗效果又是怎样呢？多个研究给我们了结果，SWITCH研究：TKI-TKI治疗模式，初治使用舒尼替尼治疗方案的PFS数值获益更多，达14.9个月。COMPARZ研究：培唑帕尼初始治疗晚期肾癌疗效未超越舒尼替尼，舒尼替尼PFS达9.5个月，OS达29.3个月。中国IV期研究：舒尼替尼初始治疗中国晚期肾癌患者OS超过30个月。

上述研究图表

根据以上数据，可以发现舒尼替尼是晚期肾癌初始治疗的理想选择。

晚期肾癌序贯治疗方案的选择

面对一线TKI治疗耐药，二线治疗的选择有TKI-TKI和TKI-mTORi抑制剂两种模式。其中TKI-TKI治疗模式是基于一线治疗耐药后仍有肿瘤血管持续生长，肿瘤对于VEGF信号通路抑制仍具有敏感性，TKIs不存在交叉耐药三种设想，从而得出序贯治疗使用VEGFR抑制剂可持续获益。于是初始治疗失败后，通过比对不同TKI药物的序贯治疗得知，阿昔替尼显著优于索拉非尼，中位PFS超过7个月。另外，INTORSECT研究结果表明序贯TKI较序贯mTOR显著延长总生存；以及一系列研究都在证实TKI序贯治疗具有优势性，SWITCH研究：TKI序贯治疗不存在毒性累积；RESUME研究：一线舒尼替尼治疗进展的患者二线治疗后，后续重新使用舒尼替尼仍能获得7.9个月的PFS，后线治疗使用VEGFR-TKI仍有效；以及晚期肾癌全程管理模式，TKI-TKI-mTORi较TKI-mTORi-TKI显著延长总生存，OS长达50.7个月。

上述研究图表汇总

晚期肾癌系统治疗的总生存数据不断被刷新，舒尼替尼和阿西替尼在提高患者总生存中起重要作用。

肾癌患者系统治疗的OS

• 靶向治疗时代以来，晚期肾癌已经进入长期生存时代

• 为进一步提升患者获益，需寻找更精准的人群

• 舒尼替尼初始治疗肾癌患者，优于其他TKI类药物

• TKI-TKI模式序贯治疗同样能使患者获益

• 晚期肾癌的全程管理（TKI-TKI-mTORi）模式进一步延长总生存

Q&A互动提问

Q1：临床实践中，舒尼替尼的疗效的确相对于索拉非尼更好，但是副反应也更严重如骨髓抑制、高血压、甲状腺的功能减退等，对此你有什么解决办法？

朱绍兴：根据每个患者的耐受性，一方面是方案的调整，如2/4方案改为1/2方案；另一方面是剂量方面的调整，逐渐减量，最重要的还是和患者交代可能发生的副反应，以及提前准备好针对副反应的应对方案。

涂新华：晚期肾癌的患者身体状况一般较差，常合并一些基础疾病，以至于患者对药物的耐受性更差。我们中心，晚期肾癌靶向治疗的患者管理方面，有专门的医生每周进行点对点的询问，副反应和耐受情况，如果患者不能耐受，我们会建议减瘤或者停药。

Q2：免疫联合靶向治疗是最近的新热门，那你对于联合治疗怎么看？

朱绍兴：国外在肾癌的联合治疗已经获得了很好的临床数据，其在黑色素瘤和膀胱癌有研究进展，但国内研究PD-L1的相对较少，期待未来更多的数据公布。

Q3：去年培唑帕尼新上市，是不是比舒尼替尼安全性更好？

朱绍兴：COMPARZ研究结果中，培唑帕尼初始治疗晚期肾癌疗效未超越舒尼替尼，但从具体数值来看，舒尼替尼的PFS更长，而在副反应方面，舒尼替尼以手足综合征和血液毒性为主，虽然培唑帕尼较舒尼替尼更少发生骨髓抑制，但肝功能损害和高血压发生率更高。