胸部放疗联合免疫治疗是否显著增加毒性 ？

随着PACIFIC研究和Pembro-RT研究的公布，免疫联合放疗已成为当前的热门研究之一。这种联合机制带来的协同增效的作用已经在大型III期临床研究中得到证实，但许多专家学者已经开始思考免疫联合胸部放疗是否会明显增加毒性的问题。本次中外连线会议邀请到了来自MD Anderson的放疗专家张玉蛟先生，以及来自国内四家肿瘤治疗中心的放疗科年轻意见领袖来共同讨论关于“免疫联合放疗的患者毒性风险”的话题，深入解读他们的观察和思考。

谢丛华、毕楠

PEMBRO-RT试验

另外一项研究是KEYNOTE-001的事后分析，其中42例患者入组前接受放射治疗。帕博利珠单抗组和帕博利珠单抗联合放疗组的PFS分别为2.1个月(95% CI:1.6-2.3个月)和4.4个月(95% CI:2.1-8.6个月)。OS同样在联合放疗组患者更优(10.7个月 vs. 5.3个月,HR=0.58, 95% CI: 0.36-0.94, P=0.026)。

KEYNOTE-001事后分析

局部晚期的肺癌患者，PACIFIC研究中Durvalumab组的OS仍有显著优势（HR, 0.69; 95%CI, 0.55~0.86）：实验组和对照组的中位OS分别为未达到（95%CI, 38.4~NR）和29.1个月（95%CI, 22.1~35.1），1年、2年和3年生存率分别为83.1% vs 74.6%，66.3% vs 55.3%和57.0% vs 43.5%。LUN14-179研究证实对于不可切除的III期NSCLC患者，同步放化疗之后帕博利珠单抗巩固治疗提高患者TMDD和PFS，进一步验证PACIFIC研究结果。

局部晚期NSCLC免疫巩固治疗（PACIFIC）

局部晚期NSCLC免疫巩固治疗（LUN 14-179）

除此之外，DETERRED临床研究评估了局部晚期NSCLC患者在同步放化疗基础上联合T药（atezolizumab）的疗效， part1的中位PFS为20.1个月，part2还未达到，Part1的中位OS为20.1个月，part2未达到。

局部晚期NSCLC同步免疫治疗（DETERRED）

虽然免疫联合放疗优势初显，但免疫检查点抑制剂（ICIs）有着独特的不良反应，因此需要不同的管理办法。免疫相关不良反应发生的机制多认为是多系统多器官自身免疫性疾病，活化T细胞攻击肿瘤和正常组织的共同抗原，而放疗作为一种局部治疗，不良反应主要体现在炎症反应和纤维化、萎缩反应。放疗联合免疫的不良反应机制，是因为放疗在照射肿瘤时，同时对正常组织造成损伤，释放抗原，经活化T细胞识别后，造成免疫系统攻击自身正常组织。

放疗联合免疫治疗的不良反应的可能机制

回顾PEMBRO-RT研究和KEYNOTE-001研究的安全性，联合治疗组的不良反应都有所增加，那么放疗联合免疫治疗的副反应会成为其瓶颈呢？CNS毒性方面，放疗联合ICI治疗的TBAN（放射性脑坏死）发生率为20%~30%，主要表现在无症状或轻度症状的脑转移患者；肺毒性方面，放疗联合ICI治疗没有显著增加3级以上肺炎的风险，发生率大约在3%~4%，与安慰剂组相似；而肺SBRT同步ICI治疗的多中心安全性和毒副作用数据显示，联合组所有级别的反应是33.9%，3级及以上不良反应在10.7%（对照组所有级别是27.9%，3级及以上不良反应是0%），SBRT同步ICI似乎增加3级以上肺炎的发生。因此放疗模式对免疫联合治疗的安全性方面仍然需要重点关注。

放疗联合免疫治疗的CNS毒性

放疗联合免疫治疗的肺毒性

韩琤波、朱正飞

自一例免疫原性差的临床前肿瘤模型和转移性黑色素瘤患者同步放疗和 ipilimumab（一种人单克隆抗 CTLA-4 抗体）诱导了免疫介导的远位效应后，科学界对于RT和PD-1/PD-L1抑制剂之间协同作用的机制进行了一系列的研究。但RT-ICIs联合应用中，仍有许多问题困扰着我们，如使用RT-ICIs的时序（同步与序贯）；剂量学方面的探讨：单剂量与分次剂量RT，总剂量，常规分割对比大分割RT（包括高剂量立体定向RT [SABR]）；全部与部分肿瘤照射：较小的与较大的RT射野；区域内局部引流淋巴结的RT介入与否；选择照射的解剖位置（例如内脏，骨骼，脑）；是否需要在整个ICIs治疗中进行RT脉冲；早期对比晚期NSCLC中RT-ICI组合的益处；RT后的ICIs持续时间；联合治疗的毒性等等。

RT联合ICIs常见毒性

联合治疗的毒性方面，其发生的主要原因是肿瘤和正常组织的暴露，除了T 细胞的作用，放疗 (RT) 和免疫检查点抑制之间相互作用的机制可能远比描述的复杂；体液因子、细胞因子、补体信号通路和患者特异性因子都可能具有重要作用。

免疫联合放疗的不良反应机制

那么免疫治疗和胸部照射联合是否会增加毒性作用？RTOG 0617研究证实：IMRT可以降低严重放射性肺炎的发生，以及心脏的受照剂量。另外，通过PubMed搜集2015年11月10日前相关数据及对相关文献的回顾（共包含20篇关于PD-1抑制剂的研究），其中非小细胞肺癌共计1159人，任何级别的免疫相关性肺炎发生率在4.1%，3级及以上的肺炎发生率在1.8%，因肺炎死亡的发生率在0.4%，而关于免疫相关性肺炎的发生时间和级别方面，中位发生时间为治疗后的2.8个月，非小细胞肺癌在2.1个月，其中大多数免疫相关性肺炎的严重程度较轻。

RTOG 0617

免疫相关性肺炎的发生率

免疫相关性肺炎的发生时间和级别

一项荟萃分析显示，PD-1抑制剂的≥3级AE发生率高于PD-L1抑制剂，PD-1较PD-L1抑制剂肺炎发生率更高（NSCLC人群数据）。PACIFIC研究中，durvalumab 组和安慰剂组分别有30.5%和26.1%的患者发生 3 级或 4 级任何原因的不良事件，放射性免疫性肺炎的总体发生率增加了10%（33.9% vs. 24.8%），主要体现在1～2度的放射性肺损伤，甲状腺功能减退的总体发生率增加了10%（11.6% vs. 1.7%），主要体现在1～2度的放射性肺损伤。

荟萃分析：3级以上的不良反应发生率

荟萃分析：肺炎发生率

PACIFIC研究中不良反应的发生率

Durvalumab联合RT，来自304例NSCLC队列 (Study 1108，NCT01693562)，交互产生的3/4级毒性仅0.8%（29.9%-3%vs 26.1），交互作用可能与6.5%任何级别肺炎（33.9%-2.6%vs 24.8%）发生相关，但交互产生的3/4级肺炎仅0.5%（3.4%-0.3% vs 2.6%），因此放疗联合durvalumab并不增加3/4级肺炎发生。

Durvalumab肺炎发生率

小结：

1. 基于目前高水平循证医学证据，cCRT后Durval免疫巩固治疗LA-NSCLC是安全有效的。其中全部3/4级AEs（29.9% v 26.1%），3/4级肺炎或放射性肺炎（3.4% v 2.6%），

2. cCRT联合其他ICIs、以及放疗与ICIs联合的最佳模式（高效低毒）尚在研究中，缺乏高级别证据。

3. 放射免疫治疗当中最佳的放疗分割方式，亟待进一步研究证实。

Joe.Y.Chang 教授：免疫治疗与放疗联合，毒副作用一定会有所增加，如果毒副反应仅仅是“1+1=2”，可能医生和患者无需过度担心。免疫治疗中，3级以上的毒副反应大约在5%左右，而DETERRED研究中，两者联合也并未呈现爆发式的增长，所以总体免疫联合放疗的毒副反应是可耐受的范围。在pacific中看到的似乎亚洲人群比非亚洲人群肺炎发生风险要更高（odds ratio5.4），实际临床中并没有这种体会，反而观察到中国病人回国后有更多的上呼吸道感染/肺炎等情况发生。肺损伤可能还与环境因素有关。目前的研究方向是如何提高免疫联合放疗的疗效，同时为了减少毒副反应，开展了关于同步放疗阶段即联合免疫的新模式研究，另外一个重要的研究方向是考虑同步方案中用免疫检查点抑制剂替代化疗。

谢丛华 教授：PACIFIC研究的模式与DETERRED研究模式有所不同，PACIFIC研究是放疗后排除2级以上肺炎患者，再进行免疫治疗，而DETERRED研究中，研究分为两部分：在完成同步放化疗后序贯紫杉醇卡铂(N=10)或同步放化疗后给予atezolizumab 联合紫杉醇卡铂巩固治疗(N=30)，其中可以发现序贯治疗的模式比同步治疗副作用的发生率更低。

毕楠 教授：免疫联合放疗的时机选择方面，序贯还是同步？以目前的经验来看，患者如果没有相关基础疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺炎等，建议选择同步放化疗联合免疫治疗，因为相对于序贯治疗，同步治疗模式可以延长患者的OS及肿瘤治愈的机会，同时不良反应是可控的。

韩琤波 教授：不同免疫抑制剂与毒副反应发生情况有所不同，上述提到的两个荟萃分析证实PD-L1抑制剂相对于PD-1抑制剂可以降低患者的所有级别肺炎的发生。机制上，PD-L1单抗主要作用于肿瘤细胞，而PD-1单抗作用于肿瘤细胞和免疫细胞，因此导致了相关不良反应发生的不同。未来，放疗联合免疫治疗的模式中选用PD-L1单抗是否更有前景，是值得研究的。

朱正飞 教授：免疫联合放疗是否会明显增加严重不良反应的发生，将决定联合治疗模式在临床实践的可行性。PACIFIC研究中东亚人群患者数据证实，相对西方人群，东亚人群治疗相关性肺炎发生率更高。而在DETERRED研究中，序贯治疗和同步治疗两者PFS和OS相差并不明显，同时同步治疗的毒性反应更高，但这仅是小样本研究，且研究并不是随机对照试验。同步治疗相对于序贯治疗的优势，目前还仅仅是在动物模型中得到验证。国内开展的大型III期临床研究中，有在同步放化疗联合阶段即同步使用PD-L1抑制剂的，也有设置序贯放化疗后单药CPI巩固治疗的。总体而言：

第一，免疫联合放疗的毒性反应会有所增加，但未发现明显的严重的毒副反应，不同人种之间的毒副反应差别只是略有差别；

第二，时机的选择，同步放化疗后序贯免疫治疗是目前标准治疗模式，而序贯放化疗再联合免疫治疗的模式尚无明确临床证据；

第三，PD-1/PD-L1单抗对于毒性反应的增加之间的关系，从已有的临床研究和机制来看，PD-1单抗可能会增加肺炎的相关毒性反应，但并没有严重的毒副反应发生。

How far that little candle throws his beams？（William Shakespeare）

— 【 THE END 】—