免疫检查点抑制剂治疗后出现的混合反应及局部治疗的干预价值

朱正飞 教授：提及免疫治疗后出现的混合反应，还需考虑免疫治疗过程中比较罕见的的假进展和超进展现象。因此，对免疫治疗中的混合反应的鉴别尤其重要，以及对局部干预的时机要做出正确的判断。韩琤波教授和褚倩教授都是来自放化疗为特色的科室，在对病人的局部干预和全身治疗的把控上更游刃有余。邬麟教授和艾星浩教授来自肿瘤内科，钟文昭教授来自胸外科。今天我们共同围绕混合反应的几个问题展开讨论。

张玉蛟教授 ：随着患者在on clinical trial 和 offclinical trial中越来越多的接受免疫治疗，我们观察到的出现mixed response现象也越来越多，在我们已经看到很多病例经历耐药后接受局部干预后获得长期生存的病例，也很多其他科的医生将耐药的病例转到我们（放疗科）接受局部治疗（联合）。

邬麟 教授：在分子靶向治疗时代，这种混合反应也是非偶发现象，（我理解）真正的mixed response是指多个靶病灶不同的响应情况，有些增大，有减少，而对于出现新发病灶的，则可能提示进展。真正的MR可以诉求局部治疗（如放疗，微波冷冻治疗等干预）。

艾星浩 教授：我非常同意邬麟教授的观点。对于免疫治疗后出现混合反应的应对措施基本上都是借鉴靶向治疗中的经验。另外，想请教张玉蛟教授，在对混合反应采取局部干预或考虑局部干预措施时，是否与出现混合反应的部位或器官相关？根据个人经验，在肝脏部分出现的混合反应，采取局部干预效果较差。而出现在肾上腺，肺部单发结节，或者脑补病灶，局部干预就比较理想。是否有相关的临床数据证实？

张玉蛟 教授：肝脏是个很特别的器官，免疫微环境与肾上腺和肺部（病灶）不太一样，并且在影像评价中也收到活动度的影响。学界缺乏对此类转移灶处理意见的共识，很值得探究。

朱正飞 教授：我非常赞同张教授的观点。由于肝脏是免疫原性比较强的器官，在这种器官上发生肿瘤，说明肿瘤的免疫逃逸能力很强。所以，免疫治疗对原发性肝癌和转移性肝癌的效果不佳，这就需要联合其他药物进行治疗，如联合抗血管生成药物，将免疫获免型器官上的肿瘤变成免疫炎症型进行治疗。当然，经放射治疗进行干预后，病人肝脏病灶的免疫原性是否会发生改变，继续采取免疫治疗是否会有疗效？还需更深入的探索。

褚倩 教授：作为放化疗医生，当病人接受免疫治疗后出现混合反应，应首先进行鉴别。如果病人的病灶只是增大，且为局部进展，并且病人的症状不多，可以认为免疫治疗有效，在这种情况下，全身治疗方案可不做改变，而且是进行放射治疗局部干预比较好的时机。但是，如果病人的症状快速进展或全身症状较严重，就应及时更换全身治疗方案，这是首要原则。在免疫治疗中，如果出现了混合反应，我会在保障最好疗效的前提下选择局部干预手段。在免疫治疗时代，我倾向于等待下一次评估，再行局部干预。但需要警惕，如果病人是真进展而非假进展，譬如：病人症状加重、肿瘤标志物水平升高等，建议及时干预。

朱正飞 教授：刚刚褚倩教授提到，不管是否介入局部治疗和全身治疗，都需考虑病人的症状，症状往往是判断疾病是否进展/病人是否获益的重要指征。

韩琤波 教授：确实第一时间判断病灶为混合反应过于牵强，因此在4-8周后再次确认比较科学，也符合iRECIST和irRECIST标准以及对免疫治疗规范的判定。但是，患者必须可以耐受，PS评分尚可，以及病灶进展的数量和范围是可控的。仅有有限或寡病灶的进展。如果疾病再进展可采取有效的全身治疗，再联合局部治疗手段。寡进展经过局部治疗后可以获益。第二，我认为安全性和疗效都需兼顾，目前局部治疗的手段主要是放疗和手术治疗的根治性手段，放疗和免疫治疗可能会起到协同作用，我更倾向于SBRT局部治疗。

朱正飞 教授：综合各位教授的观点，可以得到共识——当出现混合反应时，如果病人的症状没有明显恶化，原免疫治疗药物可继续使用，在此过程中，还需要考虑病灶的部位、大小以及患者对药物毒性的耐受。而局部治疗的方式各科室不尽相同，但在选择治疗方案时必须了解混合反应出现的机制。

Fig3. Patterns ofprogression of disease (PD) during programmed cell death protein 1 (PD-1) blockade.

艾星浩 教授：这种情况下，我会优先考虑推荐放疗，手术在这种情况下的风险获益不大。

邬麟 教授：我也会首选放疗，这种情况仍然是转移性疾病，手术在这种情况下能提供的治疗价值有限。随着SBRT技术的成熟，能够比其他的局部干预提供更大的治疗效果。但是需要考虑器官的影响，比如针对肝脏的病灶，放疗可能不是最佳选择，可以考虑介入治疗。

钟文昭 教授：化疗时代，靶向治疗时代都存在mixed response。2017年吴一龙教授团队在The Oncologist 上的文章描述了NSCLC不同的基因异质性导致对TKI的不同程度的应答（Zhong yi Dong et al.TheOncologist 2017; 22: 61–69）。免疫时代的mixed response个人直观感受较少，但可能在张玉蛟教授针对免疫和放疗联合远隔效应的综述中所描述的现象也是mixed response 的一种。靶向治疗的耐药有三种模式：一、快速全面进展；二、局部进展；三、缓慢进展。而混合反应与其中的缓慢进展十分类似。对于这种状况选择何种局部治疗方式呢？是手术、放疗还是消融？这需要根据病灶的部位、大小综合考虑，一般采用最小创伤原则。如果手术较大（如肺叶切除甚至全肺切除）就不会选择手术干预；如果是周边病灶，一个楔形切除也同样符合最小创伤原则，胸管都不用放，第二天即可出院，并且可以获取组织标本进行更深入的耐药机制的分析，更深入了解转移灶的异质性。总而言之，选择干预手段不是绝对的，但必须遵循最小创伤原则。Mixed response可能只是疾病（广泛）进展前的阶段，转移病灶的异质性可能要低于原发病灶。

张玉蛟 教授：对于mixed response的定义，出现新病灶的情况与 部分增大/缩小的情况不同（与邬麟教授提到的观点一致），另外评价的时间也会影响对该定义的判断，在免疫中位起效时间之前去下这个判断也是不恰当的（4-6周），基本上在接受治疗后3个月左右来做判断是恰当的。对于局部干预的病灶的选择问题，对于寡转移的情况，学界认为应该针对原发灶进行照射（放疗），对于弥散性的转移灶则没有统一共识，应该考虑对原发肺部病灶进行高剂量的照射。

韩琤波教授：刚刚朱教授和钟教授都提到了混合反应的发生原因，如果是出现在同一器官的混合反应，可能是肿瘤细胞本身的免疫原性导致。如果是不同器官之间的混合反应，可能与肿瘤微环境相关，比如对肝脏转移灶的干预，应该优先考虑联合抗血管生成治疗等全身治疗的联合。想请教一下张教授，对于存在广泛转移的病人，免疫和局部治疗应该在什么时机进行干预？

张玉蛟 教授：这是一个很好的问题，我的观点与韩教授观点一致，只有在病人疾病控制不错，出现寡转移/寡恶化的情况下，考虑局部治疗的干预，但是对弥散转移/多发转移的病例，仍然需要在最大化免疫治疗疗效后考虑局部处理。

张玉蛟教授：今天讨论的话题非常新颖，而且很有临床实践指导意义。综合我们今天讨论的观点，需要对混合反应进行鉴别诊断，对出现的时间和性质进行定义，并且区分寡进展/恶化或者是广泛的进展，然后才是针对不同脏器，不同部位的转移病灶的数量和性质进行研究。这里面有大量的文章可做。

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