晚期肾癌如何实现长期生存获益

原创

2018-07-12 11:04:21

2006 年以后,随着以索拉非尼、舒尼替尼为代表的第一代抗血管生成靶向药物的上市,晚期肾癌的疾病控制率得到有效控制,但如何实现晚期肾癌患者长期生存获益依旧困扰着当今医学界。今天本文就“晚期肾癌进入长期生存时代”,“晚期肾癌初始治疗方案的选择”,“晚期肾癌序贯治疗方案的选择”,以上三个部分展开讲述,期望能给大家解答疑惑和带来新思路。


晚期肾癌进入长期生存的时代


肾癌作为泌尿外科最常见的三大肿瘤之一,有着自身的特点,比如对放化疗不敏感,预后不良等。上个世纪八十年代,人们对于晚期肾癌几乎毫无办法,其5年生存率<10%,随后应用细胞因子治疗,但肾癌的缓解率仍然不高,大多数患者不能获得理想疗效,其总生存时间在半年到一年以内。

细胞因子时代,晚期肾癌的客观缓解率和总生存时间


而后随着肾癌的不断研究,科学家发现VEGF(血管内皮生长因子)的过度表达在肿瘤的发生发展中有着重要作用,因此发明了针对血管内皮生长因子的靶向治疗药物,分别为索拉非尼和舒尼替尼。2005年和2006年这两种药物先后被FDA批准上市,肾癌进入靶向治疗时代。

药物发展史


接下来靶向治疗继续不断发展,临床经验逐渐丰富,全程管理概念兴起,晚期肾癌的OS不断延长,总生存接近3年。然而肾癌的生物学行为复杂多变,靶向药物作用在不同患者效果不一,为了预测靶向药物治疗的疗效,建立了Heng氏模型,模型把患者划分为低、中、高危三类。靶向治疗药物对于低危患者更敏感,低中危患者在真实世界超过了70%,患者总生存超过3年,而高危患者靶向治疗的总生存只有7.8个月,这也就提示晚期肾癌患者的分层对于治疗尤为重要。

Heng模型,及不同分层人群的中位OS


同时全程管理·概念兴起,进一步提升患者靶向治疗的生存获益,比如一线舒尼替尼治疗失败后换用其他药物,后线重新使用舒尼替尼,患者OS超过4年。

后线重新使用舒尼替尼的中位OS


晚期肾癌初始治疗方案


面对靶向药物的多种多样,对于医生而言,初始治疗的药物选择成为了关键。当前各大指南推荐以TKI类靶向药物为主,临床常在索拉非尼,培唑帕尼,舒尼替尼三种药物中选择,经过研究对比,舒尼替尼的PFS11个月,OS26.4个月,初始治疗疗效最优。但TKI类药物治疗不得不面对的问题就是耐药,那二线治疗换用不同的TKI类药物的治疗效果又是怎样呢?多个研究给我们了结果,SWITCH研究:TKI-TKI治疗模式,初治使用舒尼替尼治疗方案的PFS数值获益更多,达14.9个月。COMPARZ研究:培唑帕尼初始治疗晚期肾癌疗效未超越舒尼替尼,舒尼替尼PFS9.5个月,OS29.3个月。中国IV期研究:舒尼替尼初始治疗中国晚期肾癌患者OS超过30个月。

上述研究图表


根据以上数据,可以发现舒尼替尼是晚期肾癌初始治疗的理想选择。


晚期肾癌序贯治疗方案的选择


面对一线TKI治疗耐药,二线治疗的选择有TKI-TKITKI-mTORi抑制剂两种模式。其中TKI-TKI治疗模式是基于一线治疗耐药后仍有肿瘤血管持续生长,肿瘤对于VEGF信号通路抑制仍具有敏感性,TKIs不存在交叉耐药三种设想,从而得出序贯治疗使用VEGFR抑制剂可持续获益。于是初始治疗失败后,通过比对不同TKI药物的序贯治疗得知,阿昔替尼显著优于索拉非尼,中位PFS超过7个月。另外,INTORSECT研究结果表明序贯TKI较序贯mTOR显著延长总生存;以及一系列研究都在证实TKI序贯治疗具有优势性,SWITCH研究:TKI序贯治疗不存在毒性累积;RESUME研究:一线舒尼替尼治疗进展的患者二线治疗后,后续重新使用舒尼替尼仍能获得7.9个月的PFS,后线治疗使用VEGFR-TKI仍有效;以及晚期肾癌全程管理模式,TKI-TKI-mTORiTKI-mTORi-TKI显著延长总生存,OS长达50.7个月。

上述研究图表汇总


晚期肾癌系统治疗的总生存数据不断被刷新,舒尼替尼和阿西替尼在提高患者总生存中起重要作用。

肾癌患者系统治疗的OS



▍总结


  • 靶向治疗时代以来,晚期肾癌已经进入长期生存时代

  • 为进一步提升患者获益,需寻找更精准的人群

  • 舒尼替尼初始治疗肾癌患者,优于其他TKI类药物

  • TKI-TKI模式序贯治疗同样能使患者获益

  • 晚期肾癌的全程管理(TKI-TKI-mTORi)模式进一步延长总生存


Q&A互动提问


Q1:临床实践中,舒尼替尼的疗效的确相对于索拉非尼更好,但是副反应也更严重如骨髓抑制、高血压、甲状腺的功能减退等,对此你有什么解决办法?

朱绍兴:根据每个患者的耐受性,一方面是方案的调整,如2/4方案改为1/2方案;另一方面是剂量方面的调整,逐渐减量,最重要的还是和患者交代可能发生的副反应,以及提前准备好针对副反应的应对方案。

涂新华:晚期肾癌的患者身体状况一般较差,常合并一些基础疾病,以至于患者对药物的耐受性更差。我们中心,晚期肾癌靶向治疗的患者管理方面,有专门的医生每周进行点对点的询问,副反应和耐受情况,如果患者不能耐受,我们会建议减瘤或者停药。

 

Q2:免疫联合靶向治疗是最近的新热门,那你对于联合治疗怎么看?

朱绍兴:国外在肾癌的联合治疗已经获得了很好的临床数据,其在黑色素瘤和膀胱癌有研究进展,但国内研究PD-L1的相对较少,期待未来更多的数据公布。

 

Q3:去年培唑帕尼新上市,是不是比舒尼替尼安全性更好?

朱绍兴:COMPARZ研究结果中,培唑帕尼初始治疗晚期肾癌疗效未超越舒尼替尼,但从具体数值来看,舒尼替尼的PFS更长,而在副反应方面,舒尼替尼以手足综合征和血液毒性为主,虽然培唑帕尼较舒尼替尼更少发生骨髓抑制,但肝功能损害和高血压发生率更高。


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